ChatGPT向癌症開(kāi)了(le)一槍

 前不久，一家名爲賽得康的生物技術公司獲得種子輪投資的消息，在醫(yī)藥行業媒體來(lái)了(le)一輪“轟炸”。除了(le)創業者之一賓夕法尼亞大(dà)學副教授張洪濤博士作(zuò)爲知(zhī)名科普作(zuò)家的感召力，其合夥人也(yě)非常值得關注——Mark Greene教授是腫瘤治療經典靶點（HER2）治療的奠基人。

是的，這(zhè)個對(duì)大(dà)多數中國人來(lái)說很(hěn)陌生的人名和(hé)生僻的字母組合，曾經突破乳腺癌治療的瓶頸，給至少20%的患者帶來(lái)活下(xià)來(lái)的希望。如今他(tā)的學生、同爲該領域頂尖學者的張洪濤教授帶着技術平台歸國創業，專注于多特異性融合蛋白(bái)藥物研發，讓行業對(duì)這(zhè)個科學家親自(zì)下(xià)場實現(xiàn)科研成果轉化的明(míng)星團隊充滿期待。

而這(zhè)家公司的落地實際上(shàng)也(yě)預示着全球第四波新藥研發革命浪潮，正在中國達到(dào)新的高(gāo)度。

兩位科學家在中國創業影響幾何？“第四波新藥研發革命浪潮”對(duì)中國來(lái)說意味着什(shén)麽？與之前的浪潮相比，中國的地位正在發生什(shén)麽樣的變化？在它的影響下(xià)，新藥研發将走向何方？

從(cóng)癌基因到(dào)靶向治療

1981年，Robert Weinberg實驗室發現(xiàn)大(dà)鼠的基因“neu”發生突變後會(huì)導緻癌症。這(zhè)個癌基因“neu”，就是後來(lái)被确認的“HER2基因”。1984年， Mark Greene 實驗室的研究證實，針對(duì)這(zhè)癌基因所編碼蛋白(bái)的抗體靶向治療，可以逆轉腫瘤發展，這(zhè)奠定了(le)HER2/neu靶向治療的基礎。

1998年，當HER2/neu單克隆抗體赫賽汀獲得美(měi)國FDA批準之後，乳腺癌的治療進入了(le)靶向治療的時(shí)代，這(zhè)也(yě)成功開(kāi)啓了(le)單抗藥物用(yòng)于實體腫瘤治療的行業熱潮。

美(měi)國癌症協會(huì)發布的2022年乳腺癌調查數據顯示，過去近30年的時(shí)間裏，美(měi)國乳腺癌總死亡率下(xià)降了(le)43%。結合預防意識的加強，手術、化療等技術的提高(gāo)，乳腺癌對(duì)于很(hěn)多人來(lái)說，已經不再是絕症。

在中國早期患者的10年生存率也(yě)可以達到(dào)90%以上(shàng)。

可以說，在今天乳腺癌盡管仍然是全球發病率最高(gāo)的腫瘤，但(dàn)已經不是無藥可治令人絕望的代名詞了(le)。

同時(shí)，HER2靶點也(yě)展現(xiàn)了(le)巨大(dà)的商業價值：目前全球相關藥品的年收入總和(hé)已超過百億美(měi)元；赫賽汀，自(zì)1998年獲批到(dào)2022年累計(jì)銷售收入超過了(le)1000億美(měi)元，成了(le)跨國藥企羅氏拉動業績增長的“三駕馬車”之一。

伴随着HER2這(zhè)一具有時(shí)代意義的靶點的出現(xiàn)，赫賽汀根本地改變了(le)乳腺癌患者的命運。然而臨床醫(yī)生很(hěn)快(kuài)發現(xiàn)，早期對(duì)赫賽汀敏感的患者中，有一部分很(hěn)快(kuài)就對(duì)該藥産生了(le)耐藥，這(zhè)個比例達到(dào)了(le)30%左右。行業專家一直在探索，如何以更新的藥物作(zuò)用(yòng)機制，規避這(zhè)些(xiē)副作(zuò)用(yòng)和(hé)耐藥性問題，帶來(lái)新一代更加安全、有效的HER2癌症治療。

這(zhè)一次HER2靶向治療奠基人和(hé)他(tā)合作(zuò)多年的學生來(lái)到(dào)中國，創立了(le)一家叫做賽得康的生物技術公司，帶來(lái)的不是抗體，而是一個AbZed多特異性蛋白(bái)平台技術。

利用(yòng)該平台技術所研發的多特異性重組蛋白(bái)，正是目前“第四波新藥研發革命浪潮”的創新藥，而針對(duì)HER2所建立的AbZed蛋白(bái)，已經在小(xiǎo)鼠模型上(shàng)驗證了(le)新一代HER2抗癌藥的優越表現(xiàn)效能(néng)。

當然，AbZed蛋白(bái)不僅限于HER2，它擁有像“樂高(gāo)”一樣的拓展能(néng)力，有希望廣泛地針對(duì)各種癌細胞上(shàng)的特殊蛋白(bái)，設計(jì)出一系列的多特異性重組蛋白(bái)藥物，利用(yòng)新一代技術，将新的免疫治療機制精确地遞送到(dào)目前已經成熟和(hé)未來(lái)有待開(kāi)發的靶點。賽得康生物技術公司的落地，也(yě)表明(míng)第四波新藥研發浪潮的高(gāo)峰正在湧入中國。

 “玩(wán)抗體”30年

“從(cóng)最開(kāi)始的HER2靶點被發現(xiàn)，到(dào)赫賽汀獲批，我們一直在想怎麽去做一個更好(hǎo)的二代的抗體。”Mark Greene的學生、創業合夥人，賽得康CEO張洪濤教授告訴虎嗅。

一個新靶點被發現(xiàn)、驗證後，往往能(néng)催生一批創新藥，然而率先上(shàng)市的新藥與後來(lái)者相比，往往存在諸多局限性，這(zhè)是以專利保護爲基礎的藥物市場的進化規律，既反映了(le)技術保護與創新突圍之間的妥協，也(yě)體現(xiàn)了(le)藥物持續創新的機遇和(hé)商業驅動力。

正是在這(zhè)樣的規律之下(xià)，醫(yī)藥企業受到(dào)政策與市場紅(hóng)利的鞭策，前仆後繼地挑戰Best-in-Class的藥物突破，也(yě)在不斷探索全新的技術，尋求First-in-Class的創新藥。

1994年加入Mark  Greene實驗室以後，張洪濤也(yě)加入到(dào)了(le)尋找更好(hǎo)的HER2靶向藥物的研究中。經過多年的研究，他(tā)最終聚焦到(dào)了(le) AbZed蛋白(bái)的中樞模塊。

該結構可以結合并招募體内的天然抗體分子，利用(yòng)AbZed蛋白(bái)上(shàng)的有超強“導航”能(néng)力的模塊，對(duì)癌細胞形成靶向殺傷；同時(shí)，AbZed另一端功能(néng)模塊可以搭載免疫細胞因子或抗體等功能(néng)結構，可以将免疫細胞精确遞送到(dào)癌症細胞周圍的微環境中，突破腫瘤的防護機制；蛋白(bái)中間人源化的ZED模塊還可以通過多種機制招募免疫細胞，引入ADCC細胞毒作(zuò)用(yòng)，進一步加大(dà)對(duì)腫瘤的殺傷力，一套組合拳下(xià)來(lái)，實現(xiàn)精準、安全又高(gāo)效的免疫殺傷。

“當我們意識到(dào)這(zhè)一技術具有像‘積木(mù)’一樣的模塊更換能(néng)力，有潛力作(zuò)爲一個多特異性的藥物平台，爲更多的癌症靶點帶來(lái)新一代免疫靶向治療藥，就開(kāi)始萌生了(le)自(zì)己創業的想法。我們希望這(zhè)項有潛力的技術能(néng)真正地轉化成藥物。”張洪濤向虎嗅解釋。

從(cóng)最初的拆解蛋白(bái)，到(dào)後來(lái)尋找“蛋白(bái)骨架”的設想，前後經曆了(le)近20年的研究，直到(dào)疫情前夕，他(tā)們終于摸到(dào)了(le)時(shí)機成熟的“苗頭”。

2018年，相關研究結果在腫瘤免疫學期刊ONCOIMMUNOLOGY上(shàng)刊登，這(zhè)篇以張洪濤爲第一作(zuò)者、Mark Greene爲通訊作(zuò)者的論文(wén)顯示，在非常低(dī)的劑量下(xià)，他(tā)們所做的新融合蛋白(bái)也(yě)表現(xiàn)出了(le)優于抗HER2 /neu單抗的活性。

不同于傳統的藥物，AbZed“融合蛋白(bái)”屬于“多特異性藥物”，屬于第四波新藥研發革命浪潮。

第四波新藥研發革命浪潮，這(zhè)一說法是2020年美(měi)國知(zhī)名藥企安進公司的全球研究高(gāo)級副總裁Raymond Deshaies 博士在權威期刊Nature發表的一篇文(wén)章中提出的，其核心就是以複雜(zá)對(duì)抗複雜(zá)。

這(zhè)類藥物的一個特異性，是對(duì)治療靶标的識别，将藥物所攜帶的治療機制限制在人體内特定的細胞區(qū)域、分子區(qū)域，從(cóng)而帶來(lái)特異性更高(gāo)、更好(hǎo)、更安全的治療效果；其餘的特異性，指的是能(néng)夠結合其他(tā)的效應器，或者激發某種免疫功能(néng)，或者促進蛋白(bái)降解，或者引發化療殺傷的效果。

總之，“多特異性”是第四波藥物革命性浪潮的标志，可令傳統技術下(xià)“不可成藥”的靶點得到(dào)開(kāi)發。

在第四波浪潮之前，單抗藥物是第三波浪潮的主流 。根據第三方數據平台Umabs-DB統計(jì)，從(cóng)1986年美(měi)國食品藥品管理(lǐ)局（FDA）批準第一個抗體藥以來(lái)，到(dào)2022年6月30日，全球已經有162種單抗藥物上(shàng)市，廣泛用(yòng)于感染、自(zì)身免疫性疾病、退行性疾病和(hé)腫瘤治療等領域。

來(lái)自(zì)：第三方機構弗若斯特沙利文(wén)（Frost&Sullivan）報(bào)告

抗體藥物颠覆了(le)很(hěn)多疾病的治療，許多曾無藥可治的疾病正在變成可控的慢性病，其中就包括多種曾經談之色變的腫瘤。

然而，這(zhè)些(xiē) “吞金(jīn)獸”癌症藥雖然相比以往療法效果已有提高(gāo)，但(dàn)還遠稱不上(shàng)“神藥”。低(dī)反應率、治療機制或藥物本身帶來(lái)的毒副作(zuò)用(yòng)、用(yòng)藥後的耐藥性，複雜(zá)的存儲和(hé)給藥方式，成爲限制這(zhè)類癌症藥治療效果的難題。

實際上(shàng)，腫瘤等惡性疾病機理(lǐ)複雜(zá)，加之腫瘤自(zì)身的防禦機制，以及疾病對(duì)人體内環境的破壞，單一的藥物治療機制往往效果有限。

張洪濤和(hé)他(tā)的AbZed平台，正是這(zhè)樣一個可以同時(shí)兼顧多項功能(néng)的“瑞士軍刀(dāo)”，不僅可以穩定地結合IgG（虎嗅注：人體感染後生成的一種抗體），極大(dà)地提高(gāo)藥物在人體内的穩定性和(hé)半衰期，同時(shí)可以通過“彈頭”将搭載的功能(néng)模塊“精确制導”到(dào)腫瘤微環境中，讓更多的治療機制在腫瘤細胞周圍發生功效。

這(zhè)個平台的特點是延展性特别強。

“靶向的HER2模塊和(hé)後面搭載的功能(néng)模塊都是可以替換的。”從(cóng)産業化的角度，私募基金(jīn)Forcefield Ventures合夥人馮孝文(wén)博士因爲長期關注Greene實驗室等研究機構的動向，他(tā)很(hěn)快(kuài)意識到(dào)這(zhè)個研究的前景遠遠不是解決HER2一個靶點問題這(zhè)麽簡單，他(tā)清楚地看(kàn)到(dào)了(le)AbZed模塊化設計(jì)的優勢，可以替換彈頭，也(yě)可以替換彈藥，可以實現(xiàn)對(duì)不同癌症的定制化打擊，有着無限的潛力。馮孝文(wén)博士給張洪濤提出了(le)很(hěn)多商業化與開(kāi)發策略上(shàng)的建議(yì)。

經過打磨，他(tā)們最終得到(dào)了(le)“AbZed蛋白(bái)模塊技術平台”，前不久獲得了(le)Forcefield Venture、晶泰科技和(hé)Bopu Capital 的種子輪投資，總金(jīn)額數千萬元。

同時(shí)，賽得康也(yě)和(hé)晶泰科技達成了(le)研發合作(zuò)。借助AI藥物發現(xiàn)平台的進一步加速，AbZed第一款針對(duì)HER2靶點的多特異性蛋白(bái)藥物，已經在生物模型中取得驗證，其抗癌活性與耐藥性超越單抗藥物，目前已獲得臨床前候選藥（PCC），開(kāi)始向臨床實驗推進。

“AbZed是全球唯一能(néng)夠’搭載’抗體分子的多特異性重組蛋白(bái)分子平台。”張洪濤告訴虎嗅。這(zhè)個平台，類似一種“蛋白(bái)骨架”，以“AbZed”爲鏈接樞紐，兩端可以鏈接抗體、免疫細胞因子，同時(shí)與體内抗體分子結合形成新的複合物。

他(tā)表示，通過與晶泰科技AI抗體藥研發平台的合作(zuò)，平台進一步優化了(le)AbZed樞紐蛋白(bái)，提升了(le)其活性及成藥性。在首個管線獲得驗證的同時(shí)，還将借助AI研發平台的加持，快(kuài)速通過模塊替換，爲HER2之外(wài)的潛力靶點設計(jì)融合蛋白(bái)，持續開(kāi)發新一代多特異性蛋白(bái)抗癌靶向藥管線。

第四波浪潮成主流

AbZed平台獲得研發進展與VC（創業投資）注資的背後，标志着多特異性藥物的研發已走向成熟，正在成爲潮流。

“其實各大(dà)公司都在做。”結構生化專家王年爽向虎嗅證實，多特異性蛋白(bái)藥物研發近年來(lái)一直有突破，現(xiàn)在已經成爲主流方向之一。

而以其作(zuò)用(yòng)于多個靶點，聯合體内體外(wài)多種活性成分共同“圍剿”腫瘤的機制，這(zhè)種藥物被寄予厚望，有潛力通過與已知(zhī)藥物聯用(yòng)，發揮出“1+1＞3”的威力。

現(xiàn)代制藥業的發展主要建立在兩次技術突破上(shàng)。

第一次，是上(shàng)世紀70年代的“理(lǐ)性藥物設計(jì)方法”，它改變了(le)以往“觀察+碰運氣”的藥物發現(xiàn)模式，開(kāi)創了(le)從(cóng)理(lǐ)解治病機理(lǐ)入手，以幹預疾病靶點來(lái)篩選、設計(jì)藥物的時(shí)代，也(yě)帶來(lái)了(le)第二波藥物研發浪潮；

第二次技術突破，是1980年代誕生的重組蛋白(bái)技術，不僅生産出了(le)胰島素，解決了(le)1型糖尿病無藥可治的問題，也(yě)讓單克隆抗體藥物（也(yě)就是單抗）、免疫治療成爲可能(néng)。在此基礎上(shàng)，新藥研發經曆了(le)三波浪潮，大(dà)分子生物藥陸續上(shàng)市，人們熟悉的抗體藥、細胞療法、基因療法都在其列。

這(zhè)三波浪潮帶來(lái)了(le)豐富的藥物形式與治療機制，逐漸形成了(le)有競争有合作(zuò)的“新藥宇宙”。 同時(shí)，一些(xiē)重磅靶點有望以更新的機制再度開(kāi)發，産出療效、毒副作(zuò)用(yòng)、适用(yòng)範圍都比前一代更加優越的藥物産品，一步步接近“戰勝疾病”的願景。

雖然每一代技術帶來(lái)全新的機遇，也(yě)有無法解決的機理(lǐ)局限。與HER2類似，需要打破僵局，釋放(fàng)出更多能(néng)量的藥物和(hé)靶點還有很(hěn)多。

第四波浪潮所指的多特異性藥物，與前三次浪潮最大(dà)的差異，是“多重治療機制”， 以更豐富的結構實現(xiàn)多重功能(néng)以對(duì)抗疾病。目前熱門(mén)的雙特異性抗體藥、抗體與小(xiǎo)分子藥偶聯的ADC，CAR-T、人體内的抗體及細胞因子等通過“紐扣”蛋白(bái)鏈接的分子，都是多特異性藥物的具體表現(xiàn)。

以AbZed爲代表的多特異性蛋白(bái)藥物，通過一體化的理(lǐ)性設計(jì)，達到(dào)活性、穩定性、開(kāi)發難度的最優化，标志着第四代技術真正走向成熟的應用(yòng)。

而在此之前，第四波浪潮的“初代”技術發展幾經周折，如今競争正在趨于白(bái)熱化。

作(zuò)爲一種多特異性藥物， ADC（抗體偶聯小(xiǎo)分子藥） 可以很(hěn)好(hǎo)地解決藥物活性的問題，但(dàn)也(yě)具有合成複雜(zá)、開(kāi)發難度高(gāo)的缺點。AbZed所代表的多特異性藥物，因爲比ADC少了(le)化學合成的步驟，成本和(hé)難度都有所減少。

ADC的早期發展并不順利。2000年輝瑞在美(měi)國推出的Mylotarg，是全球第一個ADC藥物，可惜這(zhè)款藥表現(xiàn)欠佳，10年後退市了(le)。在此期間并沒有其他(tā)ADC藥物獲批。

與之類似，全球首個雙抗直到(dào)2009年才獲批，因爲商業化不成功，也(yě)在2017年黯然退市了(le)。直到(dào)近年來(lái)才重新紅(hóng)火起來(lái)。

目前已上(shàng)市的雙抗藥物至少有9種、ADC藥物13種，涉及多家知(zhī)名跨國藥企，羅氏、渤健，以及前述Raymond Deshaies 博士所在的安進公司都包括在内。另據國泰君安證券統計(jì)，全球在研的多特異性藥物，僅抗體類就有293個，其中絕大(dà)部分集中在一期的雙抗藥物上(shàng)。

“多特異性藥物對(duì)創新藥開(kāi)發是一個促進，特别是在技術上(shàng)有很(hěn)大(dà)突破，給創新藥研發的公司也(yě)提供了(le)更多的機會(huì)，特别是在不改變單個藥物分子作(zuò)用(yòng)機制的前提下(xià)，可以嘗試不同的形式的組合。”邏晟生物創始人、CEO董欣博士告訴虎嗅。邏晟生物也(yě)是一家對(duì)雙抗、融合蛋白(bái)等複雜(zá)分子藥物開(kāi)發爲主要方向的生物藥創新公司。

 複雜(zá)分子在中國都開(kāi)始卷了(le)

中國的藥企在多特異性藥物領域也(yě)有成功的表現(xiàn)。

目前已上(shàng)市的15款ADC藥物中，中國有1種，來(lái)自(zì)榮昌生物；已經上(shàng)市的9種雙抗藥中，也(yě)有中國康方生物的産品。

在第一批産品商業化失敗後，2010年代ADC和(hé)雙抗都陸續迎來(lái)大(dà)藥。比如：在雙抗領域，羅氏2017年推出的針對(duì)FIX和(hé)FX靶點的Hemlibra，到(dào)2022年的年銷售額已經達到(dào)了(le)45.19億美(měi)元。ADC領域也(yě)出現(xiàn)了(le)多款十億美(měi)元分子。

這(zhè)更加激發了(le)研發的熱情，特别是在中國。從(cóng)國泰君安證券的研報(bào)看(kàn)，中國公開(kāi)出來(lái)的雙抗藥物就有31條管線，涉及至少17種化合物。較爲知(zhī)名的恒瑞醫(yī)藥、信達生物等都在其中。

在ADC領域，據醫(yī)藥經濟報(bào)統計(jì)，截至2022年11月份，中國國家藥監局藥品審批中心受理(lǐ)的ADC類藥物上(shàng)市申請(qǐng)已經達到(dào)79款。其中22個藥的靶點爲HER2，占到(dào)總量的26%，其次是TROP2、Claudin18.2。

因爲選擇更多，過去幾年中國ADC也(yě)成了(le)跨國藥企買入的對(duì)象，榮昌生物、科倫藥業、石藥集團都有“license-out”的戰績，總交易價格已經推高(gāo)到(dào)了(le)接近百億美(měi)元的水(shuǐ)平。

當Greene教授、張洪濤帶着新一代多特異性藥物技術來(lái)中國創業之時(shí)，中國也(yě)有藥企布局多特異性抗體。

這(zhè)其中既有傳統藥企轉型而來(lái)的上(shàng)市公司百利藥業——根據該公司公開(kāi)消息，他(tā)們的研發平台從(cóng)雙抗一路延伸到(dào)四抗、五抗；也(yě)有基石藥業這(zhè)樣的創新藥企，已經擁有了(le)三抗管線；還有李彥宏投資創辦的“制藥新勢力”百圖生科，據百圖生科首席AI科學家宋樂介紹，該公司的“免疫機器人”可以像樂高(gāo)一樣挂上(shàng)多種“組件”，在一定條件下(xià)觸發、發揮特定的功能(néng)，這(zhè)些(xiē)組件包括但(dàn)是不局限于抗體藥。

當然，多特異性抗體不像PD-1這(zhè)樣的單抗，競争是正面直接的對(duì)抗。因爲多特異性靶點組合、結構、鏈接方式的不同，有更大(dà)的發展空(kōng)間，可以産生更多樣的“全球新”藥，但(dàn)是圍繞相同适應症的競争還是不可避免。

多位投資人、創新藥企研發相關負責人也(yě)認爲，更多産品上(shàng)市後，不排除出現(xiàn)PD-1式内卷的可能(néng)性。

但(dàn)如果從(cóng)患者的角度來(lái)說，新藥研發上(shàng)的“内卷”對(duì)他(tā)們來(lái)說有一定好(hǎo)處，比如可以提供更多更具有針對(duì)性的治療選擇，也(yě)有望将藥價降到(dào)更低(dī)。畢竟在中國，因爲醫(yī)保談判，曾經高(gāo)不可攀的免疫療法價格降到(dào)了(le)不可思議(yì)的新低(dī)。

而對(duì)于行業和(hé)具體産業來(lái)說，在最初的“百家争鳴”之後，逐漸走向某些(xiē)更集中的領域也(yě)是必不可少。“這(zhè)是企業選擇的結果。”董欣向虎嗅分析，能(néng)夠快(kuài)速拿到(dào)成果，實現(xiàn)商業化成功的路線，大(dà)家都願意走，勢必會(huì)卷起來(lái)。包括雙抗在内的複雜(zá)分子也(yě)是董欣創辦的邏晟生物的主攻方向。

多特異性藥物的産業成熟以後，哪些(xiē)方向走不動，哪些(xiē)地方能(néng)夠走通，也(yě)會(huì)越來(lái)越清楚，到(dào)那時(shí)産業集中到(dào)那些(xiē)成本效益高(gāo)的領域，也(yě)就不難理(lǐ)解了(le)。

對(duì)于長期關注這(zhè)一領域發展的馮孝文(wén)來(lái)說，經過一體化設計(jì)的AbZed融合蛋白(bái)，除了(le)抗體，還可以将細胞因子等更豐富的功能(néng)模塊運送到(dào)腫瘤微環境中，蛋白(bái)中間的ZED模塊還可以通過多種機制招募免疫細胞，引入ADCC細胞毒作(zuò)用(yòng)加大(dà)腫瘤殺傷，以豐富的機制爲不同腫瘤定制治療策略。這(zhè)是他(tā)期待已久的項目，有機會(huì)成爲“第四次藥物革命浪潮”的标杆企業。

從(cóng)獨奏，走向樂隊合奏

據張洪濤介紹，動物模型體内試驗中，該平台針對(duì)腫瘤HER2靶點所設計(jì)的AbZed多特異性蛋白(bái)也(yě)表現(xiàn)出了(le)比單抗更好(hǎo)的抗癌活性，對(duì)已耐藥腫瘤也(yě)表現(xiàn)出良好(hǎo)的抗癌活性。

這(zhè)個數據仍然需要臨床試驗的驗證，不過也(yě)在一定程度上(shàng)反映了(le)多特異性藥物的潛力，驗證了(le)AbZed蛋白(bái)模塊技術平台。

這(zhè)是否意味着，類似AbZed多特異性蛋白(bái)平台，可以取代單抗，或對(duì)其形成降維打擊？這(zhè)種新技術與新藥研發又是怎樣的關系？

理(lǐ)論上(shàng)，這(zhè)就是一個降維打擊。“打個比方來(lái)說，第一、二、三波的藥物就相當于是一把小(xiǎo)提琴，或是某種樂器，但(dàn)第四波浪潮的多特異性藥物，是一個樂隊，裏面有不同的組合，也(yě)就有更大(dà)的空(kōng)間。”張洪濤向虎嗅表示。

而在實踐中，多特異性藥物研發本身也(yě)是難度很(hěn)高(gāo)的。首先，它不能(néng)是化合物的簡單疊加，如何組合可以達到(dào)“1+1＞2”的效果，需要解決臨床上(shàng)哪些(xiē)問題，是值得入局者考量的。其次，治療中的投入産出效益問題也(yě)是不容忽視(shì)的，如果某疾病已有性價比更高(gāo)的藥物，是否還需要“生物導彈”出手？

董欣向虎嗅分析認爲，藥物研發正進入一個更加多元化、個性化的階段。多特異性藥物對(duì)現(xiàn)有的藥物結構形式（modelity）更多是一種補充。

可以看(kàn)到(dào)，近年來(lái)在基礎科學突破遲緩的情況下(xià)，新靶點發現(xiàn)越來(lái)越難，現(xiàn)有靶點中，能(néng)夠成藥的越來(lái)越少，投入越來(lái)越多，收益卻沒有相應增加，這(zhè)也(yě)被行業人士稱爲新藥研發的“反摩爾定律”。新藥研發也(yě)亟待新技術的撬動。

“現(xiàn)在簡單的疾病已經解決得差不多了(le)，我們還是要去解決更多的未被滿足的臨床需求。”晶泰科技聯合創始人、董事(shì)長溫書豪向虎嗅表示，而在這(zhè)過程中，生物學研究、AI技術都在持續演變中，新藥開(kāi)發平台和(hé)各種新技術形成了(le)互補，“這(zhè)對(duì)創新藥是一波機會(huì)”。在溫書豪看(kàn)來(lái)，晶泰要做的，就是和(hé)Greene教授與張洪濤這(zhè)樣掌握新機理(lǐ)、新靶點，對(duì)生物學機理(lǐ)有深刻見解的行業專家合作(zuò)，幫助他(tā)們快(kuài)速将學術突破快(kuài)速轉化爲藥物管線。

不過，這(zhè)并不意味着，新技術将解決靶點發現(xiàn)的困難。多特異性藥物本質上(shàng)還是在已有靶點基礎上(shàng)進行的排列組合，雖然可以達到(dào)比疊加更大(dà)的力量，但(dàn)是對(duì)新靶點的發現(xiàn)并沒有直接的促進作(zuò)用(yòng)，它的作(zuò)用(yòng)更多體現(xiàn)在提高(gāo)現(xiàn)有治療水(shuǐ)平的方面。

在缺醫(yī)少藥的年代，人們靠一種藥解決所有的問題，忽視(shì)個體的差異。在現(xiàn)在制藥業發展的基礎上(shàng)，多樣複雜(zá)的臨床需求越來(lái)越受到(dào)重視(shì)，越來(lái)越多的研究者也(yě)希望用(yòng)特定藥物，來(lái)解決細分領域的疾患。

而與前三波浪潮藥物的比拼，還是要看(kàn)進一步臨床試驗的結果。“臨床試驗實際上(shàng)還是挺複雜(zá)的，如何找到(dào)最有效的适應症或者某一類病人，包括如何設計(jì)一個分子結構形式，都沒有固定答(dá)案，必須從(cóng)臨床實踐中發現(xiàn)。”董欣向虎嗅強調。

也(yě)就是說，無論是“所謂簡單結構”的單抗，還是“複雜(zá)分子形式”的多特異性藥物，未來(lái)前景如何都需要臨床數據、實際療效來(lái)支持，究竟是誰取代誰，還是互相補充、配合都需要在實踐中尋找答(dá)案。

AI使第四波浪潮成爲可能(néng)

前述提到(dào)多特異性藥物在最初的幾十年裏，發展并不順利。今天之所以能(néng)形成爆發式發展趨勢，本身也(yě)依賴技術的進步。

溫書豪告訴虎嗅，晶泰科技對(duì)賽得康的孵化正是看(kàn)中了(le)兩家平台強強聯合帶來(lái)的更大(dà)機遇。晶泰的AI抗體藥研發平台，可以對(duì)抗體分子實現(xiàn)快(kuài)速的理(lǐ)性設計(jì)與性質優化，将多特異性融合蛋白(bái)的研發周期顯著壓縮，能(néng)讓賽得康以更低(dī)的成本将AbZed的優勢拓展到(dào)其他(tā)腫瘤治療管線中。

晶泰科技“AI+機器人實驗+專家經驗”三位一體的研發模式，讓人工(gōng)智能(néng)算(suàn)法與自(zì)動化實驗機械臂，成爲科學家的效率工(gōng)具，可以成幾何倍數地拓展新藥搜索空(kōng)間的同時(shí)，又能(néng)更好(hǎo)提高(gāo)驗證的效率和(hé)成功率，其公開(kāi)發表的合作(zuò)信息顯示，這(zhè)種AI+機器人的研發模式相比經典方法至少縮減一半研發時(shí)間。

過去兩三年時(shí)間裏，AI制藥技術的質變已經在發生。Alphaford2已經破譯了(le)2萬多億個蛋白(bái)質結構，“一鍵生成蛋白(bái)”的技術已經在應用(yòng)。

chatGPT大(dà)火之後，根據多家科技公司的透露，AI大(dà)平台，類似chatGPT的蛋白(bái)質生成平台也(yě)早就有初步成果了(le)。

這(zhè)裏面有李彥宏創辦的生物科技公司百圖生科的全球首個生命科學大(dà)模型，超大(dà)規模 AI 模型驅動的生命科學平台 AIGP平台；也(yě)有晶泰科技的AI抗體藥物生成算(suàn)法，這(zhè)被團隊稱爲“ProteinGPT”，其一鍵生成的大(dà)分子藥物已獲得了(le)實驗驗證。前沿的AI技術在生物醫(yī)藥領域落地成全新的算(suàn)法工(gōng)具，都相繼向大(dà)衆亮(liàng)相。

“在堅持制藥新勢力的同時(shí)，我們也(yě)想應用(yòng)平台定制蛋白(bái)的優勢，與藥企合作(zuò)，爲雙抗、ADC等複雜(zá)分子提供偶聯蛋白(bái)。” 百圖生科聯合創始人、首席執行官劉維告訴虎嗅。

圍繞新藥研發，AI制藥領域，“智能(néng)算(suàn)法、（機器人）濕實驗、專家經驗“三位一體”的創新模式正在形成一種新的行業範式。在其中智能(néng)計(jì)算(suàn)能(néng)力的提高(gāo)，也(yě)在醞釀更大(dà)的改變。

“人工(gōng)智能(néng)的發展落地确實是量變引起質變的過程。”溫書豪向虎嗅表示。在這(zhè)個過程中算(suàn)法的突破将會(huì)帶來(lái)指數級的改變。“未來(lái)，AI與機器人技術會(huì)像水(shuǐ)和(hé)電一樣，成爲新藥研發的一種基礎設施。”而算(suàn)力的不斷提升，AI與新技術的持續融合，也(yě)讓算(suàn)法對(duì)更複雜(zá)體系的模拟成爲可能(néng)，以精确的預測爲研發保駕護航，持續提高(gāo)藥物臨床實驗的成功率。

可以說，AI制藥等新技術的發展，給複雜(zá)分子研究提供了(le)新的可能(néng)性。新藥研發的第四波浪潮背後，也(yě)帶有AI技術滲透在多個環節，加速和(hé)賦能(néng)多特異性藥物的設計(jì)與研發。新一代多特異性藥物，或許正加速向我們走來(lái)。而AI能(néng)發揮多大(dà)價值，中國企業是否能(néng)在這(zhè)片廣闊的市場中掌握先機，還需要在漫長的研發中經受考驗。

當然，無論是第四波浪潮還是AI技術、大(dà)模型都不應該被過度神化。未來(lái)，他(tā)們都還有很(hěn)長的路要走。AI技術還需要與産業的持續互動，才能(néng)實現(xiàn)更大(dà)突破。

中國創新藥企的野心和(hé)内卷

由于基礎研究普遍較弱，已有科技成果轉化難等問題，長期以來(lái)，中國醫(yī)藥創新主要依靠在醫(yī)藥行業沉浸多年的海外(wài)研究者回國創業。

而從(cóng)創業者心态看(kàn)，與20年前第一批回國創業者希望讓老(lǎo)百姓吃上(shàng)便宜的靶向藥不同，新一代創業者更加希望能(néng)夠搶占“全球新”的高(gāo)地。

和(hé)導師Mark一同回到(dào)中國創辦賽得康的張洪濤，就曾不無遺憾地告訴虎嗅，以往實驗室的研究成果都是交給藥企去做轉化，結果往往是沒有得到(dào)足夠的重視(shì)，最後讓競争者後來(lái)居上(shàng)。

“現(xiàn)在競争非常激烈，如果你(nǐ)不能(néng)很(hěn)快(kuài)的把它推進，那麽你(nǐ)就失去了(le)先機。”張洪濤說，如果不出來(lái)創業，隻是發幾篇文(wén)章，并不能(néng)達到(dào)你(nǐ)想達到(dào)的目的。

這(zhè)個目的除了(le)有搶占“全球新”的野心，還有希望更快(kuài)讓藥品上(shàng)市治病救人的信念。

之所以選擇中國，也(yě)與中國的創業氛圍、産業支撐等因素有很(hěn)大(dà)關系。其中，非常關鍵的因素就是成熟、完備、性價比高(gāo)的CRO服務體系。CXO，也(yě)就是爲藥企提供“合同外(wài)包服務”的組織。目前有CRO、CMO、CDMO和(hé)CSO等，可以圍繞研發、生産、銷售等藥品研發産業鏈提供支持。

中國的“工(gōng)程師紅(hóng)利”之下(xià)，中國CXO取得快(kuài)速發展。根據第三方機構觀研報(bào)告數據，2017年以來(lái)僅CRO市場就從(cóng)290億元增長到(dào)了(le)2021年的639億元，預計(jì)到(dào)2026年将達到(dào)1878億元。這(zhè)一行業年度增長最高(gāo)達到(dào)34%，普遍都在20%以上(shàng)。這(zhè)個增速遠超同期醫(yī)藥行業整體的增長。

而AI藥物研發服務作(zuò)爲新一代研發技術，正逐漸成爲藥企在激烈競争中降本增效、提高(gāo)研發成功率的重要工(gōng)具而備受青睐。一些(xiē)AI藥企選擇自(zì)建管線，投入從(cóng)靶點發現(xiàn)到(dào)臨床實驗的創新藥研發；也(yě)有像晶泰科技這(zhè)樣的服務型平台，以廣泛的合作(zuò)與AI+模式的賦能(néng)，尋求藥物研發的規模化效益。這(zhè)樣的技術正在成爲中國藥企創新轉型中的AI“新基建”。

據第三方研究機構艾瑞建模測算(suàn)，2020年到(dào)2025年間，中國AI制藥的市場規模年複合增長率可以達到(dào)56.8%。

這(zhè)些(xiē)都給回國創業者，甚至是海外(wài)的創業者提供了(le)信心和(hé)保障。

然而從(cóng)整體來(lái)看(kàn)，新藥産業的挑戰仍很(hěn)明(míng)顯，其中最爲突出的瓶頸問題，就是如何讓新的生物學發現(xiàn)跨越商業化“死亡之谷”，如何快(kuài)速争取到(dào)研發投入，并在投資耗盡之前轉化爲藥物産品。

當然，在有的時(shí)候，上(shàng)市并不等于“善終”。“中國創新藥不能(néng)上(shàng)市，一旦上(shàng)市就沒有故事(shì)可講”，已經成了(le)投資界廣爲流傳的話(huà)題。其背後原因是多方面的，既有創新藥本身商業化難的問題，也(yě)有中國藥企不擅長創新，靶點過于集中帶來(lái)的同質化競争、低(dī)水(shuǐ)平重複問題，乃至定價體系不完善的問題。

這(zhè)些(xiē)也(yě)引發了(le)“内卷導緻同質化競争，進而導緻國産創新藥醫(yī)保談判價格越來(lái)越低(dī)，導緻企業入不敷出難以持續創新”的惡性循環，最終導緻新一輪國家醫(yī)保目錄談判前，至少13個符合條件的國産創新藥主動棄權。其中就包括了(le)康方生物的雙抗。

醫(yī)保基金(jīn)是中國醫(yī)藥市場最大(dà)的支付方，曾經是新藥最看(kàn)重的對(duì)象。離開(kāi)醫(yī)保支付，這(zhè)些(xiē)新藥的前途如何，也(yě)将影響投資界對(duì)新藥價值的評估，在某種程度決定着創新藥的走向。這(zhè)些(xiē)并非技術進步就可以解決的。